La prima regina d'Italia nacque a Torino il 20 novembre 1851. Figlia primogenita di Ferdinando di Savoia, duca di Genova, fratello minore di Vittorio Emanuele II, e di Maria Elisabetta, principessa di Sassonia, sposò il 22 aprile 1868 il futuro re, Umberto I di Savoia, suo cugino di primo grado. Dono di nozze del Re ai novelli sposi: la Villa Reale di Monza, già residenza arciducale estiva degli Asburgo.

Il viaggio di nozze ebbe precisi intenti politici, concepito come un grandioso tour promozionale lungo tutta la penisola, nell'intento di rafforzare l'unità della neonata Italia e presentare i futuri sovrani. Stabilitasi a Napoli, nella residenza di Capodimonte, nel 1869 diede alla luce l’unico figlio, Vittorio Emanuele III.

Il 9 gennaio 1878, Umberto sale al trono e Margherita diventa la prima regina d’Italia. Andarono ad abitare nel palazzo del Quirinale a Roma, ma soggiornavano frequentemente anche nella Villa Reale di Monza, residenza estiva prediletta. Il matrimonio fu infelice per via della costante infedeltà del marito, che aveva già da tempo avviato una relazione con un'esponente dell’aristocrazia milanese, la duchessa Eugenia Attendolo Bolognini in Litta Visconti Arese. Ciononostante Margherita gli rimase dignitosamente al fianco, sostenendolo politicamente.

Intelligente, elegante e sensibile alle arti, fu una regina molto amata dal suo popolo. Dotata di intuito politico, diede un contributo decisivo alla costruzione dell'identità nazionale della casa regnante, riscuotendo apprezzamenti anche da parte del repubblicano Carducci, che le dedicò l'ode Alla regina d'Italia. Nacque un vero e proprio culto della regina, la vita di corte era brillante e si iniziò a parlare del cosidetto “margheritismo”, esteso ad ogni ambito della vita, dalla cucina all’abbigliamento.

ll 29 luglio del 1900 Umberto e Margherita erano in visita a Monza, invitati dalla società sportiva Forti e Liberi per premiare vari atleti. Alle 22.30 di quel giorno, alla fine di una manifestazione ginnica, il re venne ucciso per mano di Gaetano Bresci, proprio davanti alla Villa. L'11 agosto 1900 il trono passò al figlio, che divenne re Vittorio Emanuele III, e Margherita si adattò con discrezione al ruolo di regina madre, cedendo la scena alla nuora Elena.

Morì a Bordighera nel 1926; è sepolta al Pantheon.