Le voyage de noces avait des intentions politiques précises, conçu comme une grandiose tournée promotionnelle dans toute la péninsule, avec l'intention de renforcer l'unité de l'Italie naissante et de présenter les futurs souverains. Installée à Naples, dans la résidence de Capodimonte, elle donna naissance en 1869 à leur fils unique, Victor Emmanuel III.

Le 9 janvier 1878, Umberto monta sur le trône et Marguerite devint la première reine d'Italie. Ils s'installèrent au palais du Quirinal à Rome, mais séjournèrent aussi fréquemment à la Villa Reale à Monza, leur résidence d'été préférée.Le mariage fut malheureux en raison de l'infidélité constante de son mari, qui avait depuis longtemps entamé une liaison avec un membre de l'aristocratie milanaise, la duchesse Eugenia Attendolo Bolognini in Litta Visconti Arese. Malgré cela, Marguerite resta dignement à ses côtés, le soutenant politiquement.

Intelligente, élégante et sensible aux arts, elle fut une reine très aimée de son peuple.

Douée d'intuition politique, elle contribua de manière décisive à la construction de l'identité nationale de la maison régnante, s'attirant les éloges même du républicain Carducci, qui lui dédia l'ode Alla regina d'Italia. Un véritable culte de la reine était né, la vie à la cour était brillante et l'on commença à parler de ce que l'on appelait le "margheritisme", qui s'étendait à tous les domaines de la vie, de la cuisine à l'habillement.

Le 29 juillet 1900, Umberto et Margherita étaient en visite à Monza, invités par le club sportif Forti e Liberi pour récompenser différents athlètes. Ce jour-là, à 22h30, à la fin d'une épreuve de gymnastique, le roi est tué par Gaetano Bresci, juste devant la Villa. Le 11 août 1900, le trône passa à son fils, qui devint le roi Victor Emmanuel III, et Marguerite s'adapta discrètement au rôle de reine mère, cédant la scène à sa belle-fille Elena.

Elle mourut à Bordighera en 1926 ; elle est enterrée au Panthéon.