Die erste Königin von Italien wurde am 20. November 1851 in Turin geboren. Als älteste Tochter von Ferdinand von Savoyen, Herzog von Genua, dem jüngeren Bruder von Viktor Emanuel II., und Maria Elisabeth, Prinzessin von Sachsen, heiratete sie am 22. April 1868 den zukünftigen König Umberto I. von Savoyen, ihren Cousin ersten Grades. Das Hochzeitsgeschenk des Königs an die Frischvermählten: die Villa Reale in Monza, die ehemalige Sommerresidenz der Habsburger.

Die Hochzeitsreise hatte genaue politische Absichten und war als grandiose Werbereise über die gesamte Halbinsel konzipiert, um die Einheit des neugeborenen Italiens zu stärken und die zukünftigen Herrscher vorzustellen. Sie ließ sich in Neapel in der Residenz Capodimonte nieder und brachte 1869 ihren einzigen Sohn Victor Emmanuel III. zur Welt.

Am 9. Januar 1878 bestieg Umberto den Thron und Margarete wurde die erste Königin Italiens. Sie wohnten im Quirinalspalast in Rom, hielten sich aber auch häufig in der Villa Reale in Monza auf, einer beliebten Sommerresidenz. Die Ehe war unglücklich wegen der ständigen Untreue ihres Mannes, der seit langem eine Affäre mit einem Mitglied der Mailänder Aristokratie, der Herzogin Eugenia Attendolo Bolognini in Litta Visconti Arese, hatte. Trotzdem blieb Margarete würdevoll an seiner Seite und unterstützte ihn politisch.

Intelligent, elegant und kunstsinnig, war sie eine vom Volk geliebte Königin.

Mit politischem Gespür ausgestattet, trug sie entscheidend zum Aufbau der nationalen Identität des Herrscherhauses bei und erntete dafür sogar das Lob des Republikaners Carducci, der ihr die Ode Alla regina d'Italia widmete. Ein wahrer Kult um die Königin entstand, das Leben am Hof war glanzvoll und man sprach vom so genannten "Margheritismus", der sich auf alle Lebensbereiche erstreckte, von der Küche bis zur Kleidung.

Am 29. Juli 1900 besuchten Umberto und Margherita Monza, um auf Einladung des Sportvereins Forti e Liberi verschiedene Sportler auszuzeichnen. Um 22.30 Uhr wurde der König am Ende einer Turnveranstaltung von Gaetano Bresci direkt vor der Villa ermordet. Am 11. August 1900 ging der Thron an ihren Sohn über, der König Viktor Emanuel III. wurde, und Margarete passte sich diskret an die Rolle der Königinmutter an und übergab die Szene an ihre Schwiegertochter Elena.

Sie starb 1926 in Bordighera; sie ist im Pantheon begraben.