La primera reina de Italia nació en Turín el 20 de noviembre de 1851. Hija mayor de Fernando de Saboya, duque de Génova, hermano menor de Víctor Manuel II, y de María Isabel, princesa de Sajonia, se casó con el futuro rey, Humberto I de Saboya, su primo hermano, el 22 de abril de 1868. El regalo de boda del rey a los recién casados: la Villa Reale de Monza, antigua residencia de verano de los Habsburgo.

La luna de miel tenía intenciones políticas precisas, concebida como un grandioso viaje promocional por toda la península, con la intención de reforzar la unidad de la recién nacida Italia y presentar a los futuros soberanos. Instalada en Nápoles, en la residencia de Capodimonte, en 1869 dio a luz a su único hijo, Víctor Manuel III.

El 9 de enero de 1878, Humberto ascendió al trono y Margarita se convirtió en la primera reina de Italia. Fueron a vivir al palacio del Quirinal en Roma, pero también se alojaron con frecuencia en la Villa Reale de Monza, una de sus residencias de verano favoritas. El matrimonio fue infeliz debido a las constantes infidelidades de su marido, que hacía tiempo que había iniciado un romance con un miembro de la aristocracia milanesa, la duquesa Eugenia Attendolo Bolognini de Litta Visconti Arese. A pesar de ello, Margarita permaneció dignamente a su lado, apoyándole políticamente.

Inteligente, elegante y sensible a las artes, fue una reina muy querida por su pueblo.

Dotada de intuición política, contribuyó decisivamente a la construcción de la identidad nacional de la casa reinante, ganándose los elogios incluso del republicano Carducci, que le dedicó la oda Alla regina d'Italia. Nació un verdadero culto a la reina, la vida en la corte era brillante y se empezó a hablar del llamado margaritismo, que se extendía a todos los ámbitos de la vida, desde la cocina hasta la ropa.

El 29 de julio de 1900 Umberto y Margherita estaban de visita en Monza, invitados por el club deportivo Forti e Liberi para premiar a varios atletas. A las 22.30 de ese día, al final de una prueba gimnástica, el rey fue asesinado a manos de Gaetano Bresci, justo delante de la Villa. El 11 de agosto de 1900 el trono pasó a manos de su hijo, que se convirtió en el rey Víctor Manuel III, y Margarita se adaptó discretamente al papel de reina madre, cediendo la escena a su nuera Elena.

Murió en Bordighera en 1926; está enterrada en el Panteón.